Yavuz Sultan Selim devri beylerbeylerinden. Enderun'da yetişti. Çeşitli saray hizmetlerinde yetiştikten sonra baş mirahur oldu. Yavuz Sultan Selim, Çaldıran Seferine giderken Bıyıklı Mehmed Paşa'yı Bayburt’u almakla görevlendirdi. Bayburt zaptedildikten sonra Erzincan beylerbeyliğine bağlandı. 1515’te Kemah’ı kuşattı. Yavuz Sultan Selim’in de kuvvetleriyle gelerek muhasaraya iştiraki üzerine kale kumandanı şehri padişaha teslim etti. Bundan sonra Yavuz onu Safevi Devletinin batı hududunda elinde tuttuğu kalelerin en mühimi olan Diyarbekir üzerine serdar tayin etti. Büyük alim İdris-i Bitlisi ile birlikte hareket eden Bıyıklı Mehmed Paşa, şehri sulhen zaptetti. Bu arada şehrin kurtarılması için gelen Karahan kumandasındaki Safevi kuvvetlerini Mardin civarında Koçhisar mevkiinde bozguna uğrattı. Böylece Mardin, Ergani, Çermik ve Birecik de Osmanlı hakimiyeti içerisine girdi. Bıyıklı Mehmed Paşa, teşkil olunan Diyarbekir eyaletine ilk beylerbeyi tayin olundu. Diyarbekir halkının “Fatih Paşa” sanını verdikleri Bıyıklı Mehmed Paşa 1524’te vefat etti.